Deficitul de piruvat kinaza (PKD) este o tulburare genetică rară, caracterizată prin distrugerea prematură a sângelui roșu, care se numește anemie hemolitică. Anemia este un termen general pentru atunci când există niveluri scăzute de globule roșii în sânge, iar hemolitic (sau hemoliză) înseamnă că celulele roșii din sânge se descompun prematur. Celulele roșii din sânge se formează în măduva osoasă și apoi sunt eliberate în fluxul sanguin. Când cele mai tinere celule roșii sunt eliberate pentru prima dată în fluxul sanguin, ele se numesc reticulocite. Celulele roșii din sânge călătoresc în tot corpul furnizând oxigen către țesuturi. Globulele roșii sănătoase durează aproximativ 120 de zile.
PKD este cauzată de modificări (mutații) ale genei PKLR, care duc la o deficiență a enzimei piruvat kinazei. Aceste modificări genetice sunt moștenite în mod autosomal recesiv. Piruvat kinaza este o enzimă care ajută celulele să transforme zahărul (glucoza) în energie (numită adenozin trifosfat, ATP) într-un proces numit glicoliză. Celulele roșii se bazează pe acest proces pentru energie și astfel, deficiența de piruvat kinazei duce la o deficiență de energie și la distrugerea prematură a celulelor roșii (hemoliză). În loc să dureze 120 de zile, celulele roșii cu deficit de piruvat kinază durează doar câteva zile până la săptămâni.
Severitatea PKD poate varia foarte mult. La unii oameni, poate provoca simptome ușoare; în timp ce în altele pot apărea simptome mai severe.
Semne și simptome
Simptomele deficitului de piruvat kinaza pot fi foarte variabile. Modul în care afectează o persoană poate fi semnificativ diferit de modul în care afectează o altă persoană. În unele cazuri, tulburarea poate pune viața în pericol la naștere. Alți indivizi pot avea simptome ușoare sau deloc ale tulburării și pot rămâne nediagnosticați la vârsta adultă. Alții pot dezvolta simptome în copilărie sau ca adulți. Principala constatare, anemia hemolitică, este o afecțiune cronică, pe viață.
Nou-născuți
Înainte de naștere, unii fetuși în curs de dezvoltare cu anemie pot dezvolta o afecțiune numită hidrops fetal. Aceasta este o afecțiune gravă în care se acumulează cantități mari de lichid în țesuturile și organele fătului. Se dezvoltă deoarece inima trebuie să pompeze un volum mai mare de sânge pentru a furniza oxigen decât în mod normal din cauza anemiei. Anemia la fătul în curs de dezvoltare poate duce, de asemenea, la naștere prematură.
La naștere, unii sugari pot avea anemie semnificativă și icter sever, care este îngălbenirea pielii și a albului ochilor. Icterul este cauzat de un nivel ridicat de bilirubină din organism. În mod normal, atunci când celulele roșii din sânge vechi sau deteriorate sunt descompuse în splină, bilirubina este eliberată în fluxul sanguin. Acest tip de bilirubină se numește bilirubină neconjugată (sau indirectă). Bilirubina neconjugată este preluată de celulele hepatice, transformată în bilirubină conjugată și excretată în intestine și apoi în scaune. Odată cu hemoliză, un exces de bilirubină este eliberat în fluxul sanguin, iar ficatul nu poate ține pasul cu procesul de conjugare. Spre deosebire de copii și adulți cu niveluri ridicate de bilirubină, nivelurile ridicate de bilirubină la sugari pot duce la kernicterus, o afecțiune neurologică caracterizată prin acumularea de niveluri toxice de bilirubină. Nivelurile ridicate de bilirubină la nou-născuți necesită un tratament agresiv pentru a încerca să evite riscul de kernicterus.
Copii și adulți
Cea mai frecventă constatare la copii și adulți este anemia. Anemia poate provoca oboseală, oboseală, nevoie crescută de somn, slăbiciune, amețeli, amețeli, iritabilitate, dureri de cap, culoare palidă a pielii, dificultăți de respirație (dispnee), dificultăți de respirație și simptome cardiace.
Gradul de icter sau icterul scleral este legat de cantitatea de bilirubină totală neconjugată. Acest lucru este determinat atât de gradul de hemoliză, cât și de capacitatea unui individ de a metaboliza bilirubina, care este determinată genetic. Persoanele cu sindrom Gilbert au o afecțiune moștenită (două copii ale unei gene care nu funcționează) care reduce producția unei enzime implicate în procesarea bilirubinei în ficat. Sindromul Gilbert este comun, așa că este posibil ca cineva să moștenească atât PKD, cât și sindromul Gilbert. Copiii și adulții cu PKD pot dezvolta calculi biliari. Calculii biliari sunt mase mici, dure, care se formează în vezica biliară și blochează canalele biliare și provoacă durere. Calculii biliari sunt o complicație frecventă la copii și adulți cu PKD din cauza bilirubinei neconjugate crescute. Riscul de apariție a calculilor biliari este pe tot parcursul vieții din cauza hemolizei în curs.
Persoanele afectate pot dezvolta, de asemenea, o splină mărită (splenomegalie). O funcție a splinei este filtrarea globulelor roșii. Splina devine mărită deoarece filtrează celulele roșii anormale din sânge. O splină mărită nu provoacă de obicei durere.
Episoadele hemolitice se dezvoltă în prezența unor factori de stres sau declanșatori ai hemolizei, care de cele mai multe ori sunt infecții și, prin urmare, mai frecvente în copilărie. Sarcina poate fi, de asemenea, un declanșator hemolitic comun. În timpul acestor episoade, simptomele unui individ
se agravează, cum ar fi oboseală, paloare, icter scleral, icter și/sau urină închisă la culoare. O criză aplastică este cauzată de infecția cu parvovirus B19 (numită și a cincea boală). Acest lucru provoacă în mod obișnuit febră mare și erupții cutanate pe față. La persoanele cu PKD, infecția cu parvovirus reduce sau oprește producția de reticulocite în măduva osoasă și, prin urmare, scade nivelul hemoglobinei. Crizele aplastice la persoanele cu PKD necesită adesea o transfuzie de sânge.
Supraîncărcarea cu fier este una dintre cele mai frecvente constatări la pacienții cu PKD. Supraîncărcarea cu fier poate apărea atât la persoanele care primesc transfuzii de sânge, cât și la cei care nu au fost niciodată transfuzați. Supraîncărcarea cu fier este acumularea anormală de fier în diferite organe ale corpului cel mai frecvent în ficat, dar încărcarea cu fier poate apărea și în inimă și în organele producătoare de hormoni (organe endocrine). Încărcarea cu fier nu este asociată cu simptome până când nu se depune o cantitate semnificativă de fier, așa că este important să se monitorizeze în mod regulat studiile cu fier la persoanele cu PKD.
Alte complicații pot apărea în PKD. Adolescenții și adulții pot avea oase slăbite cu un risc crescut de fracturi osoase. Adulții pot dezvolta răni ale pielii (ulcere), de obicei în jurul gleznelor. Alte complicații mai puțin frecvente includ hipertensiunea arterială în arterele din plămâni și partea dreaptă a inimii (hipertensiune pulmonară) și producția de celule sanguine în afara măduvei osoase (hematopoieza extramedulară).
Cauze
Deficitul de piruvat kinaza este cauzat de o alterare a genei PKLR. Genele oferă instrucțiuni pentru crearea proteinelor care joacă un rol critic în multe funcții ale corpului. Când apare o mutație a unei gene, produsul proteic poate fi defect, ineficient sau absent.
Gena PKLR conține instrucțiuni pentru crearea (codificarea) unei proteine (enzime) specializate cunoscute sub numele de piruvat kinază. Deoarece această genă este alterată, există o deficiență a enzimei piruvat kinazei funcționale. Celulele roșii din sânge folosesc mai multe enzime pentru a asigura o producție adecvată de energie. Energia este produsă printr-un proces chimic numit glicoliză. Glicoliza este o cale chimică prin care glucoza este descompusă pentru a produce energie pentru celulă. Enzima piruvat kinaza descompune un compus chimic numit adenozin trifosfat (ATP). Deoarece această enzimă este deficitară, există o lipsă de ATP. Acest lucru duce la deshidratarea celulelor roșii din sânge și la forme anormale de celule roșii. Celulele roșii modificate au o durată de viață scurtă, ceea ce duce la anemie hemolitică. Pe măsură ce celulele roșii modificate sunt distruse, se creează noi celule roșii (reticulocite), creând un echilibru între distrugerea crescută a globulelor roșii și creșterea producției de celule roșii.
Bolile genetice sunt determinate de combinația de gene pentru o anumită trăsătură care se află pe cromozomii primiți de la tată și de la mamă. Tulburările moștenite într-un model recesiv apar atunci când un individ moștenește două variante dintr-o genă pentru aceeași trăsătură, câte una de la fiecare părinte. Dacă o persoană primește o genă funcțională și o genă nefuncțională pentru boală, persoana va fi purtătoare a bolii, dar, cu starea de purtător pentru PKD, nu va prezenta simptome. Riscul ca doi părinți purtători să treacă amândoi gena nefuncțională și, prin urmare, să aibă un copil afectat este de 25% cu fiecare sarcină. Riscul de a avea un copil care este purtător, ca și părinții, este de 50% cu fiecare sarcină. Șansa ca un copil să primească gene funcționale de la ambii părinți este de 25%. Riscul este același pentru bărbați și femei. Majoritatea persoanelor cu PKD au diferite variante care afectează fiecare copie a genelor bolii (heterozigoți compuși).
Populațiile afectate
Deficitul de piruvat kinaza este o tulburare rară care afectează atât bărbații, cât și femeile. Frecvența tulburării este necunoscută, deși o estimare sugerează că aproximativ 1 din 20.000 de persoane caucaziene dezvoltă această tulburare. În practica clinică, frecvența este mai apropiată de 1 din 1.000.000 de persoane. PKD a fost identificat cel mai frecvent în Europa. Cu toate acestea, tulburările rare precum PKD sunt adesea diagnosticate greșit sau nediagnosticate, ceea ce face dificilă determinarea frecvenței lor adevărate în populația generală.
Tulburări conexe
Simptomele următoarelor tulburări pot fi similare cu cele ale deficitului de piruvat kinazei. Comparațiile pot fi utile pentru un diagnostic diferențial.
Anemii hemolitice dobândite
Anemia hemolitică autoimună este o anemie hemolitică dobândită care se dezvoltă atunci când sistemul imunitar al unei persoane își atacă propriile celule roșii din sânge.
Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (PNH) este o tulburare clonală a celulelor stem hematopoietice caracterizată prin hemoliză cronică, tromboză (cheaguri de pete), risc crescut de infecții și insuficiență a măduvei osoase.
Anemia hemolitică microangiopatică se caracterizează prin distrugerea mecanică a eritrocitelor și include tulburări precum purpura trombotică trombocitopenică, sindromul hemolitic uremic și coagularea intravasculară diseminată. Unele dintre aceste tulburări sunt asociate cu infecții.
Infecțiile și medicamentele pot provoca distrugerea directă a globulelor roșii. În interiorul vaselor de sânge poate provoca, de asemenea, hemoliză.
Anemii hemolitice congenitale
Defecte ale membranei celulelor roșii: sferocitoza ereditară și elipocitoza ereditară sunt tulburări genetice ale membranei celulelor roșii (învelișul exterior) care determină globulele roșii să aibă o formă de sferă sau ovală, mai degrabă decât un disc. Aceste forme anormale fac ca celulele roșii să se despartă mai ușor în splină.
Defecte de permeabilitate a celulelor roșii: xerocitoza ereditară și tulburările asociate sunt afecțiuni hemolitice cauzate de conținutul anormal de apă din celulele roșii.
Tulburări ale hemoglobinei: Siclemia și talasemia sunt tulburări genetice ale hemoglobinei. Drepanocitoarea cauzează hemoliză cronică și poate fi asociată cu episoade de durere și risc crescut de infecție și accident vascular cerebral, printre alte complicații.
Defectele enzimatice sunt cauzate de probleme ale căii glicolitice sau ale unei căi aferente. Diagnosticul tuturor acestor afecțiuni se bazează pe demonstrarea unei activități enzimatice reduse și pe detectarea mutațiilor în genele asociate. Deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) este cel mai frecvent defect al enzimei celulelor roșii și este o tulburare metabolică genetică cauzată de deficiența enzimei G6PD. Deficitul de G6PD este cel mai frecvent o tulburare episodică declanșată de anumite medicamente sau de consumul de fasole.
Pentru mai multe informații despre aceste tulburări, alegeți numele specific al tulburării ca termen de căutare în baza de date pentru boli rare.
Diagnostic
Un diagnostic al deficitului de piruvat kinazei se bazează pe identificarea simptomelor caracteristice (de exemplu, hemoliză activă), un istoric detaliat al pacientului și al familiei, o evaluare clinică amănunțită și o varietate de teste specializate.
Testare clinică și prelucrare
Testele inițiale de laborator pot fi efectuate pentru a determina dacă anemie este prezentă și dacă se datorează hemolizei. Semnele de hemoliză includ un nivel scăzut de hemoglobină, un nivel crescut de bilirubină neconjugată, un număr crescut de reticulocite și niveluri scăzute de haptoglobină în sânge.
Testul standard de diagnostic pentru PKD este de a măsura activitatea enzimei piruvat kinazei în celulele roșii din sânge. Activitatea scăzută a acestei enzime indică tulburarea. Acest test se efectuează doar la laboratoare specializate; majoritatea clinicilor și spitalelor trimit acest test pentru a fi efectuat la aceste centre specializate.
Testarea genetică moleculară ajută la confirmarea diagnosticului de PKD. Testarea genetică moleculară poate detecta mutații ale genei PKLR despre care se știe că cauzează tulburarea. Acest test se efectuează doar la laboratoare specializate; majoritatea clinicilor și spitalelor trimit acest test pentru a fi efectuat la aceste centre specializate.
Terapii standard
Tratament
Tratamentul poate necesita eforturile coordonate ale unei echipe de specialiști. Pediatrii sau medicii interniști generali, medicii specializați în diagnosticarea și tratarea tulburărilor de sânge (hematologi) și alți profesioniști din domeniul sănătății ar putea avea nevoie să planifice sistematic și cuprinzător tratamentul. Simptomele variază de la un pacient la altul, așa că trebuie elaborat un plan de tratament individualizat.
Consilierea genetică este recomandată persoanelor afectate și familiilor acestora.
Nou-născuți
O transfuzie de sânge poate fi necesară pentru fătul în curs de dezvoltare (transfuzie intrauterină) dacă se dezvoltă hidrops fetal sau există semne de creștere slabă legate de anemie în timpul sarcinii. Majoritatea nou-născuților cu PKD vor dezvolta icter din cauza defalcării celulelor roșii și a incapacității ficatului lor imatur de a conjuga bilirubina. Unii sugari afectați pot necesita fototerapie pentru bilirubinemie. În timpul acestei proceduri, lumina intensă este concentrată pe pielea goală, în timp ce ochii sunt protejați. Acest lucru ajută la accelerarea metabolismului și excreției bilirubinei. La unii nou-născuți cu icter sever, poate fi necesară o transfuzie schimbătoare. O transfuzie de schimb este atunci când sângele unui individ este îndepărtat și înlocuit cu sângele unui donator.
Sugari, copii și adulți
La sugari, copii și adulți cu PKD, pot fi utilizate transfuzii de sânge. Decizia de a transfuza nu se bazează pe nivelul hemoglobinei, ci, mai degrabă, pe modul în care o persoană tolerează anemia hemolitică. Scopul este de a evita transfuziile dacă este posibil, dar acestea pot fi necesare, în special în primii ani de viață, pentru a susține creșterea și dezvoltarea și pentru a evita simptomele, cum ar fi oboseala sau alimentația deficitară. La copiii mai mari și la adulți, nu există criterii sau un program standard pentru transfuzii, mai ales că simptomele diferă atât de mult între indivizi. Pentru persoanele cu simptome zilnice de anemie, se pot recomanda transfuzii de sânge regulate. Alții pot fi transfuzați numai pentru infecții acute sau în timpul sarcinii. Alți indivizi s-ar putea să nu aibă niciodată o transfuzie de sânge.
Transfuziile de celule roșii provoacă o acumulare de fier în timp. Organismul nu are un mecanism pentru a scăpa de fier și astfel, cu transfuzii repetate de celule roșii, fierul începe să se depună în ficat. Supraîncărcarea cu fier apare frecvent la persoanele cu PKD, chiar și în absența transfuziilor de celule roșii, prin absorbția crescută din dietă.
Agenții de chelare se leagă de fier pentru a forma substanțe care pot fi excretate cu ușurință din organism. Flebotomia (eliminarea regulată a sângelui) poate fi utilizată pentru a descărca fierul din organism, dar adesea nu este bine tolerată la persoanele cu anemie.
Uneori, poate fi recomandată îndepărtarea chirurgicală a splinei (splenectomie). Îndepărtarea splinei poate fi luată în considerare dacă persoanele necesită transfuzii de sânge frecvente sau prezintă simptome frecvente de anemie. Splenectomia, atât chirurgicală deschisă, cât și laparoscopică, a condus la o îmbunătățire parțială a anemiei la majoritatea indivizilor. Cu toate acestea, această procedură chirurgicală prezintă riscuri potențiale, cum ar fi infecții care pun viața în pericol în fluxul sanguin și formarea de cheaguri de sânge (tromboză), care sunt cântărite în raport cu beneficiile potențiale ale splenectomiei la fiecare individ. Având în vedere riscul de infecție după splenectomie, majoritatea indivizilor așteaptă cel puțin până la vârsta de 5 ani înainte de a continua cu splenectomie. De asemenea, este important ca indivizii să primească vaccinuri suplimentare înainte de splenectomie, să ia antibiotice profilactice după splenectomie și să urmeze regulile stricte privind febra.
Îngrijirea de susținere poate include monitorizarea vezicii biliare din cauza riscului de calculi biliari. Îndepărtarea vezicii biliare (colecistectomie) se urmărește la persoanele cu calculi biliari simptomatici și la persoanele în momentul splenectomiei. Suplimentarea cu acid folic, care susține creșterea producției de celule roșii, este adesea prescrisă. Vitamina D, calciul și exercițiile fizice pot fi importante pentru sănătatea oaselor.
Transplantul alogen de celule stem hematopoietice (HSCT) poate vindeca PKD. Acest lucru a fost urmărit la un număr limitat de persoane, în special persoanele care necesită transfuzii de sânge cronice. În transplantul de celule stem alogene, persoanele afectate, după tratament cu chimioterapie, primesc celule stem hematopoietice de la un donator sănătos. Aceasta este o procedură medicală majoră care prezintă un risc semnificativ, inclusiv moartea din cauza complicațiilor legate de transplant. Doar un număr mic de indivizi cu PKD au suferit HSCT în Europa și Asia. Majoritatea medicilor cred că raportul risc-beneficiu este în favoarea splenectomiei față de HSCT. Mai multe cercetări sunt necesare pentru a determina siguranța și eficacitatea pe termen lung a acestei terapii pentru anumite persoane cu PKD.
Terapii investigaționale
Terapia genică este studiată ca o abordare a terapiei pentru persoanele cu deficiență de piruvat kinază. În terapia genică, gena defectă prezentă la un pacient este înlocuită cu o genă normală pentru a permite producerea enzimei active. Având în vedere transferul permanent al genei normale, teoretic ar putea duce la o „vindecare”. Cu toate acestea, în acest moment, aceasta este luată în considerare doar ca terapie de cercetare.
Cercetătorii studiază, de asemenea, un compus numit mitapivat (AG-348) care acționează pentru a crește activitatea enzimei piruvat kinazei din celulele roșii din sânge. Studiile inițiale au arătat că acest compus oral de două ori pe zi poate fi atât eficient, cât și bine tolerat. În studiul inițial, mitapivat a crescut hemoglobina cu cel puțin 1 g/dL la aproximativ 50% dintre participanții adulți la studiu. Răspunsul hemoglobinei este mai probabil la pacienții cu anumite genotipuri PKLR. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a determina siguranța și eficacitatea pe termen lung a mitapivat pentru persoanele cu PKD.
sursa: rarediseases
